《Journal of Translational Medicine》

Upregulation of HMGB1 in tumor-associated macrophages induced by tumor cell-derived lactate further promotes colorectal cancer progression

乳酸積累導致酸性腫瘤微環境(TME)，進而促進結直腸癌(CRC)的進展。腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)是TME的主要細胞。本研究旨在揭示CRC細胞源性乳酸對TAMs的調控機制，探討乳酸積累誘導CRC加重的機制。采用菌落形成法、Transwell法和創面愈合法評價細胞生長和轉移情況。Western blot和RT-qPCR檢測蛋白和mRNA的表達。采用流式細胞術分析THP-1細胞誘導巨噬細胞極化狀態及凋亡率。用ELISA試劑盒定量細胞上清液中的乳酸。采用免疫熒光法觀察高遷移率組盒1 (HMGB1)的位置。采用H&E和Ki67染色法評價異位瘤裸鼠的腫瘤發生情況。低氧CRC細胞能促進細胞生長和轉移。低氧細胞上清刺激巨噬細胞的m2型極化。缺氧癌細胞中乳酸水平升高。然而，使用3-羥基丁酸(3-OBA)抑制乳酸逆轉了缺氧的影響。此外，巨噬細胞在3-OBA存在下對癌細胞的生長和遷移沒有促進作用。HMGB1分泌到乳酸誘導的巨噬細胞胞外間隙，進一步增強了癌細胞的惡性行為。由于HMGB1的上調，癌細胞中的ERK、EMT和Wnt信號通路被激活。癌細胞代謝的乳酸刺激巨噬細胞M2極化和HMGB1分泌，加重了癌細胞的致癌行為。

其中，對SW480, HT29和THP-1的體外培養，用到了胎牛血清。